近日，一支由芝加哥大学、云舟生物等多家机构组成的研究团队，在细胞谱系限制这一重要生物现象的研究上取得了重大突破，为理解多细胞生命形成的深层机制提供了一个全新的视角。

研究团队发表了题为“Mechanistic Basis of Lineage Restriction”（细胞谱系限制的机制）的论文，通过阐述发育中细胞的谱系潜能与其基因组的转录潜能之间的关联，为多细胞生物发育中的细胞如何逐步进入特定细胞命运且永久失去其它细胞命运的重要生物现象提供了前所未有的机理层面的描述。细胞谱系限制是多细胞生命能够发育出多种功能各异的细胞的必要条件，所以揭示细胞谱系限制的机理，对进一步理解多细胞生命形成的机理至关重要。

细胞谱系限制新解

细胞谱系限制（Lineage Restriction）是一种生物学现象，指的是发育中的细胞逐渐失去多种潜在命运的能力，变得越来越专一，最终发育成特定的细胞类型。随着细胞的发育，谱系限制使得细胞的命运选择范围逐渐缩小，这确保了细胞能够最终获得明确的功能身份。谱系限制构成了细胞分化的基础。例如，多能干细胞最初可以分化成任何类型的细胞，但随着谱系限制的发生，它们逐渐只能分化为特定的细胞类型。

到目前为止，细胞谱系限制的机制尚不清楚，仍然是生物学中最重要的未解之谜之一。

蓝田教授及其研究团队在之前的研究论文中定义了基因封闭(Gene Occlusion)是一种基因沉默模式，其中受影响的基因丧失被其相应转录因子（transcription factors “TFs”）激活的能力。在研究中，他们提出并阐述了谱系限制由基因封闭驱动的全面机制。

研究的关键发现包括：

1.早期发育中的原始多能干细胞具有抹除基因封闭的能力，以建立基因组的完整转录潜力；
2. 随着原始细胞进入初级多能阶段时，通过关闭去封闭能力，为分化做准备。从这个阶段开始，在随后的分化中，基因可以根据需要决定是否封闭；
3.在原始阶段之后，干细胞使用占位因子（placeholder factors “PFs”）来保护在未来分化过程中需要激活的沉默基因，使它们不会被封闭；
4.随着分化的进行，当转录因子或占位因子从细胞中消失时，与所采用的谱系无关的基因，尤其是控制其它细胞命运的主要调节因子，会通过染色质化的默认作用发生不可逆的封闭。
总的来说，这些机制在分化过程中推动了细胞谱系限制，正如作者先前假设并称为“渐进封闭”（occlusis）的过程，其中保留转录潜力的基因组部分在分化过程中逐步缩小，使得发育中细胞的命运潜力也逐步减少。

突破性研究影响深远

此项研究的突破性在于首次揭示了谱系限制的具体机制，尤其是基因封闭在这一过程中所起的核心作用。它为我们提供了“细胞如何失去发育潜能并变得特定化”的更清晰的理解，不仅能够加深我们对发育障碍、癌症和衰老等疾病的理解，对发育生物学、干细胞研究、基因调控和表观遗传学等各个领域也有着深远的影响。

“我们的研究揭示了支撑多细胞生命形成的一些最基本的调节机制，这一层面的理解为在临床应用中调控细胞命运开辟了新的可能性”，研究的通讯作者暨云舟生物首席科学家蓝田教授说。“基因封闭理论为细胞发育提供了一个新的视角，并有可能大力推动生物医学研究的进步”。

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